"Lesen, lesen, lesen" - Teil 2

Ich habe vergangene Woche hier einen recht skurrilen Mailverkehr mit dem Wiener Onkologen Christoph Zielinski veröffentlicht, in dem ich um Belege für die von ihm behaupteten gewaltigen Überlebensvorteile bat, welche über den Einsatz von innovativen Krebs-Medikamenten erzielt worden seien.
Am 4. März ist dazu auf der Website der Medizinischen Universität Wien ein Dokument zum Download publiziert worden, das nun scheinbar die Funktion hat, die Belege für Prof. Zielinskis Angaben nachzuliefern.

Einleitend heißt es dazu:
Durch Diskussionen der letzten Wochen angespornt, hat die Klinische Abteilung für Onkologie der Universitätsklinik für Innere Medizin I am Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien – Medizinische Universität Wien eine Überprüfung der internationalen Datenlage zu den Ergebnissen der Therapien von Krebserkrankungen durch moderne Behandlungsstrategien vorgenommen. 

Ich habe mich in dem 20-Seiten-Dokument auf jene Krebsarten konzentriert, die Prof. Zielinski angesprochen hat:

BRUSTKREBS:

Zielinski:

Das mediane Überleben von Brustkrebspatientinnen mit fortgeschrittenen Tumoren betrug vor der Einführung dieser Mittel zwölf Monate, jetzt sind es mehr als 50 Monate

Prof. Günther Steger gibt in dem Dokument einen kurzen Überblick zum sehr heterogenen Gebiet der Brustkrebs-Erkrankungen. In einer Abbildung wird die deutliche Verbesserung der Überlebensdauer ab Metastasierung innerhalb der letzten Jahrzehnte dargestellt. Allerdings ist hier der aktuellste Zeitraum 1995-2000. Die innovativen Krebstherapien, auf die sich Zielinski bezieht, waren da noch gar nicht im Einsatz.

Steger nennt in der Folge einige Daten zu neuen Therapieformen:

• Beim Vergleich zweier verschiedener Chemo-Kombinationen kommt es zu Überlebenszeitgewinnen von 2,8 bzw. 3 Monaten
• Beim Einsatz von Trastuzumab (Herceptin) gibt Steger Studien an, die einen Vorteil von 8,5 bzw. 4,8 bzw. 16,7 Monate ergeben, wobei letztere Arbeit gar nicht publizert ist und daher auch nicht entsprechend nachgeprüft werden kann.
• Zudem ist der Einsatz von Herceptin nur bei einer speziellen Unterart von Brustkrebs sinnvoll (wo HER2 überexprimiert ist). Das gilt für knapp ein Drittel der Betroffenen.
• Beim derzeit sehr gepushten Wirkstoff Bevacizumab (Avastin) erwähnt Steger zwei publizierte Studien, die keine Verlängerung der mittleren Überlebensdauer erbracht haben
• PARP-Inhibitoren bezeichnet Steger als Zukunfsthoffnung, sie sind aber noch nicht zugelassen. Erste Studien zeigten einen Überlebenszeitgewinn von 3,5 Monaten
• Für Aromatasehemmer nennt Steger eine Verbesserung des Überlebens von 10-12%

Mein Fazit: Die einzige Studie, die halbwegs in die von Zielinski genannte Richtung weist, ist bislang nicht in einem Fachjournal publiziert, steht im Widerspruch zu den Vergleichsstudien mit diesem Wirkstoff und bezieht sich obendrein nur auf eine Untergruppe der Brustkrebs-Fälle.

DARMKREBS:

Zielinski:

Beim fortgeschrittenen Dickdarmkrebs wären es jetzt mehr als 30 Monate statt ehemals zwölf Monate

Hierzu gibt Prof. Werner Scheithauer an:

• Eine kürzlich publizierte retrospektive Analyse von 2.470 Patienten mit primär metastasiertem Dickdarmkarzinom zeigte, dass die (im Zeitraum von 1990 bis 1997) noch bei 14.2 Monaten gelegene mittlere Überlebenserwartung -dank dem modernen therapeutischen Armentarium- auf mittlerweile 29.3 Monate verbessert-, also mehr als verdoppelt werden konnte
• Die Verlängerung der Lebenserwartung von 14,2 Monaten auf 29,3 Monate entspräche also in etwa der Spanne, die Zielinski genannt hat.
• Scheithauer bezieht sich dabei allerdings auf eine spezielle Studie, in der es gar nicht um den Einsatz der neuen Therapien geht, sondern vor allem um den lebensverlängernden Nutzen der chirurgischen Entfernung von Metastasen aus der Leber.
• Das geht aber nur bei Patienten, die auch tatsächlich Leber-Metastasen haben. Daraus ergibt sich auch der Überlebenszeit-Gewinn.
• Scheithauer weiter: Im Einklang mit diesen Daten konnte auch die 5-Jahresüberlebensrate von ursprünglich nur 9.1% auf mittlerweile 19.2% (trotz initialer Fernmetastasierung) angehoben werden
• Das bezieht sich abermals nicht auf die Gesamtheit der Patienten, sondern nur auf jene, bei denen es möglich war, Lebermetastasen zu entfernen.
• Scheithauer anschließend: Einen vergleichbar erfreulichen Trend zeigt auch die 49.459 Patienten umfassenden “Surveillance, Epidemiology and End Results“ (SEER) Datenbank, die immerhin 26% der Bevölkerung der USA erfasst (2)
• Scheithauer versucht nun, die Ergebnisse einer Untergruppe von Patienten zu verallgemeinern. Die von ihm angegebene 5-Jahresüberlebensrate von 19,2% findet sich in den SEER Daten jedoch nicht. Sie wird dort im Zeitraum von 1999-2005 für Patienten mit Fernmetastasierung mit 11,3% angegeben.

Mein Fazit: Die einzige Studie, die hier genannt wird, bezieht sich nicht auf innovative Arzneimittel, sondern den Vorteil, den eine chirurgische Entfernung von Leber-Metastasen bietet. Diese Ergebnisse können keinesfalls verallgemeinert werden und sie werden in der erwähnten Quelle (SEER) auch nicht bestätigt.

NIERENZELLKARZNIOM:

Zielinski:

Die Überlebensrate bei Nierenzellkarzinomen habe sich von 14 auf 28 Monate verdoppelt.

Hierzu erklärt Prof. Manuela Schmidinger:

• Vor Einführung der neuen Therapieformen in den Studien habe die durchschnittliche Überlebensrate ab Metastasierung 12 Monaten betragen, bzw. bei Patienten mit gutem bis mittlerem Risikoprofil bei 15,2 Monaten. 
• Im Jahr 2006 wurde der Wirkstoff Sunitinib zugelassen. Hiermit ergab sich ein Überlebensvorteil von 4,6 Monaten gegeüber der Kontrollgruppe. Allerdings zeigte sich nun eine Überlebenszeit von 26,4 bzw. 21,8 Monaten.
• Dass auch in der Kontrollgruppe die Patienten länger lebten, ist laut Schmidinger darauf zurück zu führen, dass Patienten aus ethischen Gründen erlaubt wurde, in den aktiven Studienarm zu wechseln.
• Sie erwähnt dann noch eine Untergruppe von Patienten, bei denen ein medianes Überleben von 43,6 Monaten beobachtet worden sei.

Mein Fazit: Die Verbesserung der Überlebenszeit, die Prof. Schmidinger berichtet, ist real. Allerdings ist der Wirkstoff auf den sie sich bezieht relativ kurz im Einsatz und es muss sich erst zeigen, dass die Ergebnisse sich auch vom Studienumfeld mit seinen Besonderheiten in die Praxis mitnehmen lassen.
Sunitinib ist relativ nebenwirkungsreich und wird oft nicht vertragen - bzw. führt zu Komplikationen. Auch hier gibt es noch kaum publizierte Erfahrungen. An sich ist beim Nierenkarzinom aber am ehesten eine Übereinstimmung mit Prof. Zielinskis Aussage gegeben.


Am Ende des Dokuments der MUW werden die Verbesserungen der Überlebenszeit noch einmal zusammen gefasst.
Und zwar in dieser Art:

Diese Darstellung ist - zumindest bei den drei von mir näher betrachteten Indikationen - höchst selektiv. Es wird genau das zitiert, was zur Untermauerung der eigenen Thesen dient und das in der Folge auch noch unzulässig verallgemeinert.

Aber immerhin haben sich Christoph Zielinski und seine Mitarbeiter der Medizinischen Universität Wien damit einem inhaltlichen Diskurs geöffnet, der über den Tipp "Lesen, lesen, lesen", doch schon erfreulich hinaus geht.

Wenn mir jemand aus der wissenschaftlichen Community zu den in diesem Papier dargestellten Überlegungen eigene inhaltliche Beiträge schicken möchte, so freue ich mich und werde das auf Wunsch auch gerne hier veröffentlichen.

"Lesen, lesen, lesen" - die seltsamen Ratschläge des Prof. Zielinski

Vor drei Wochen hatte ich im Magazin profil eine Coverstory zum Thema Krebstherapie. Darin ging es unter anderem um die neue Generation der Krebs-Medikamente, die bei fortgeschrittenen Karzinomen - oft zusätzlich oder gemeinsam mit den herkömmlichen Chemotherapien – eingesetzt werden.
Diese "Monoklonalen Antikörper" bzw. "Small Molecules" sind extrem teuer, bieten laut Studien im Schnitt aber gar keine - oder nur relativ geringe Vorteile in der Überlebenszeit. Abgesehen von vereinzelten Erfolgen bei seltenen Tumorarten habe sich, so der Tenor der Expertenaussagen, ab dem Stadium der Metastasierung die Gesamt-Überlebenszeit innerhalb des letzten Jahrzehntes kaum oder gar nicht verbessert.
Im Detail sieht das - laut einer Erhebung des Ludwig Boltzmann Instituts für Health Technology Assessment so aus (Angaben aus der brandneuen Veröffentlichung: Claudia Wild, Brigitte Piso (Hrg.) "Zahlenspiele in der Medizin" Verlag Orac, Wien 2010):

Übersicht über Wirksamkeit und Kosten verschiedener neuer Krebsmedikamente bei PatientInnen mit metastasierendem Tumor

• Tarceva® Tabl. (Erlotinib) verlängert das Leben bei Bauchspeicheldrüsenkrebs im Schnitt um 24 Tage. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 24.000 Euro.
• Vectibix® (Panitumumab) verlängert das Leben bei Darmkrebs um 35 Tage. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 42.000 Euro.
• Erbitux® (Cetuximab) verlängert das Leben bei Darmkrebs um 1,2 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 50.000 Euro.
• Alimta® (Pemetrexed) verlängert das Leben bei Lungenkrebs um 1,7 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 47.000 Euro.
• Tarceva® Tabl. (Erlotinib) verlängert das Leben bei Lungenkrebs um 2,0 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 30.000 Euro.
• Avastin® (Bevacizumab) verlängert das Leben bei Lungenkrebs um 2,0 Monate.  Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 70.000 Euro.
• Erbitux® (Cetuximab) verlängert das Leben bei Krebs im Kopf-/Halsbereich um 2,7 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 45.000 Euro.
• Nexavar® (Sorafenib) verlängert das Leben bei Leberzellkarzinom um 2,8 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 58.000 Euro.
• Nexavar® Tabl. (Sorafenib) verlängert das Leben bei Nierenzellkarzinom um 3,4 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 58.000 Euro.
• Avastin® (Bevacizumab) verlängert das Leben bei Darmkrebs um 4,4 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 26.000 Euro.
• Herceptin® (Trastuzumab) verlängert das Leben bei Brustkrebs um 4,8 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 42.000 Euro.
• Avastin® (Bevacizumab) verlängert das Leben bei Brustkrebs um 6,6 Monate. Die Kosten pro Behandlung liegen bei rund 67.000 Euro.

Am selben Tag, an dem dieser Artikel erschien, war der Wiener Star-Onkologe Christoph Zielinski, Chef der Universitätsklinik für Innere Medizin I am Wiener AKH, zu Gast bei einer Pharma-Veranstaltung, in welcher der Konzern Roche einen Überblick zum Entwicklungsstand seiner neuesten Wirkstoffe gab.

(Pressefoto: www.europadonna.at)
Kollegen die an diesem "Presse-Hintergrundgespräch" teilgenommen hatten, berichteten mir, dass Zielinski einen Gutteil seiner Wortmeldungen dem Ärger über den profil-Artikel widmete. Hier ein Zitat aus dem Bericht der Austria-Presse-Agentur, der in der Folge in mehreren Medien erschien:

Zielinski, Chef der Universitätsklinik für Innere Medizin I am Wiener AKH: "Ich persönlich empfinde es als entsetzlich, in einer Kostendiskussion gewonnene Lebenszeit zu relativieren. (...) Wie kommen Menschen dazu, sich vorwerfen lassen zu müssen, dass sie krank sind und zu uns kommen, damit wir ihnen helfen sollen?"

Etwas weiter im Text wird Zielinski schließlich konkret und nennt erstaunliche Zahlen über den tatsächlichen Wert der neuen Krebsmedikamente:

Biotech-Medikamente wie monoklonale Antikörper und kleine Moleküle der sogenannten zielgerichteten Therapie hätten in den vergangenen Jahren wesentliche Vorteile gebracht. Der Onkologe: "Das mediane Überleben von Brustkrebspatientinnen mit fortgeschrittenen Tumoren betrug vor der Einführung dieser Mittel zwölf Monate, jetzt sind es mehr als 50 Monate." Beim fortgeschrittenen Dickdarmkrebs wären es jetzt mehr als 30 Monate statt ehemals zwölf Monate, bei Eierstockkarzinomen beispielsweise nun 36 statt ehemals ebenfalls zwölf Monate. Die Überlebensrate bei Nierenzellkarzinomen habe sich von 14 auf 28 Monate verdoppelt. Beim Lungenkarzinom seien die Erfolge allerdings noch geringer.

Ich war einigermaßen verblüfft, über diese Darstellung, wichen diese Zahlen doch komplett von allem ab, was mir aus der Literatur bekannt war. Wenn es tatsächlich stimmen würde, dass die neuen Medikamente das "mediane Überleben" derart massiv verlängern, wäre die Basis meines ganzen Artikels falsch - und auch die Wissenschaftler des Ludwig Boltzmann Institutes sowie viele andere, sollten sich besser neue Arbeitsplätze suchen, die ihrem Hang zur Schwarzmalerei eher entsprechen.

Ich schrieb also eine Mail an Österreichs "führenden Krebsexperten":

Sehr geehrter Herr Prof. Zielinski,
ich bin der Autor des Profil-Artikels zum Thema "Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren", der vor drei Wochen Cover-Story war und ich habe - leider jetzt erst - gesehen, dass Sie konkret auf meinen Artikel in einer Veranstaltung bezug genommen haben. ... (APA-Zitat)
Ich habe bei meinen Recherchen keine Studien gefunden, die derartige Schlüsse erlauben. Und auch meine Gesprächspartner (z.B. Wolf-Dieter Ludwig, Dieter Hölzel, Hellmuth Samonigg,...) sprachen nur von Durchbrüchen in relativ eng begrenzten Indikationen (z.B. Imatinib bei CML).
Ansonsten gelte aber folgendes:
Zitat aus dem Interview mit Prof. Ludwig:
"Das kann man fast pauschal sagen: Viele neue Wirkstoffe können ausschließlich das Fortschreiten der Tumorerkrankung um wenige Wochen bis Monate verzögern, das Überleben aber nicht - oder nur minimal - günstig beeinflussen. Das bewegt sich fast immer im Bereich von wenigen Tagen bis wenigen Monaten.
Auf welche Evidenz beziehen Sie sich in Ihren Angaben?
Nachdem ich natürlich nicht annehme, dass es sich hierbei um reines Wunschdenken handelt, ersuche ich Sie um eine Quellenangabe, die Ihre Aussagen belegt,
mit freundlichen Grüßen
Bert Ehgartner

Seine Antwort folgt umgehend:

Herr Ehgartner,
...meine Feststellungen sind alles Zitate aus breit in den angesehensten Journalen der Medizin und Onkologie publizierten wissenschaftlichen Arbeiten - Ihr Artikel demnach wohl schlecht recherchiert oder von anderweitiger Absicht. Beides bedauerlich.
Ihr C. Zielinski

Tja, schlecht recherchiert, wo doch diese Angaben überall nachzulesen gewesen wären "in den angesehensten Journalen" der Medizin und Onkologie. Ich bin zerknirscht - erinnere mich aber dann an einen Mailwechsel mit Zielinski, den ich vor einigen Jahren geführt habe. Ist es da nicht um ein ähnliches Thema gegangen? – Ich suche die Mails: tatsächlich.
Also probiere ich es erneut:

Sehr geehrter Herr Prof. Zielinski,
eben jene "Zitate aus breit in den angesehensten Journalen der Medizin und Onkologie publizierten wissenschaftlichen Arbeiten" habe ich nicht gefunden.
Im Oktober 2004 habe ich mich in derselben Thematik schon einmal an Sie gewendet (mit Bezug auf Daten von Prof. Hölzel, dem Leiter des Tumorregisters in Bayern, der u.a. im Spiegel-Bericht "Giftkur ohne Nutzen" erklärt hatte, dass sich über die neuen Therapien bei Krebs ab Metastasierung kein oder nur ein marginaler Gewinn an Lebenszeit ergeben habe).
Damals schrieben Sie mir:
Zitat aus Ihrem Mail vom 6. Oktober 2004:
"Die von Ihnen erwähnten Daten stellen überdies ein besonders schelchtes Zeugnis für die Situation in Deutschland aus, denn die meisten internationalen Daten widersprechen besonders in der Therapie von fortgeschrittenem Brustkrebs diesen Behauptungen auf das schärfste: So ist die Überlebensdauer bei entsprechender Behandlung von fortrgeschrittenem Brustkrebs an Zentren in Den letzten Jahren um das 4- bis 5-fache (!!) gegenüber dem Vergleich zu Ende der 90er Jahre verlängert worden."
Sie nannten also für Brustkrebs dasselbe Argument wie jetzt. Als ich Sie um Belege bat, verwiesen Sie mich auf zweierlei:
Zum einen sollte ich mit Prof. Vutuc sprechen, der die entsprechenden Daten für Österreich publiziert habe.
Ich habe Prof. Vutuc darauf angesprochen und er war ratlos, wie Sie zu der Ansicht kommen, dass sich die Überlebenszeit bei metastasiertem Brustkrebs derart dramatisch verbessert hätte. Er könne das mit seinen Daten nicht belegen.
Zum zweiten nannten Sie mir eine Studie aus dem New England Journal of Medicine von Slamon DJ et al. aus dem Jahr 2001 ("Use of Chemotherapy plus a monoclonal Antibody against Her2 for Metastatic Breast Cancer that overexpresses HER2")
Auch diese Studie stützt Ihre Angaben nicht.
Zitat daraus:
"The median survival was 25.1 months in the group given chemotherapy plus trastuzumab and 20.3 months in the group that received chemotherapy alone (P=0.046)"
Also 4,8 Monate Lebenszeit-Verlängerung bei grenzwertigem Konfidenz-Intervall in einer vorselektierten Gruppe von Frauen (jene 25 - 30% der Patientinnen, die HER2 überexprimieren)
Arbeiten mit ähnlichen Ergebnissen gibt es auch zu den von Ihnen erwähnten Dickdarm-, Eierstock- und Nierenzell-Karzinomen.
Ich habe wirklich versucht Ihre Angaben aus der Literatur für mich nachvollziehbar zu machen.
Insofern ersuche ich Sie noch einmal, mir belastbare Quellen zu nennen und mich nicht so allgemein abzuspeisen,
mit freundlichen Grüßen, Bert Ehgartner

39 Minuten später ist Zielinskis Antwort da, auch wenn ich daraus nicht wirklich schlau werde:

Herr Ehgartner,
Wieso eigentlich nicht? Und warum sollte ich, nachdem Sie derart feindselig vorgehen? Also: Kommt Zeit - kommt Rat... Und sollten Sie irgendetwas von unserem Schriftwechsel publizieren (wovon ich ausgehe), vergessen Sie bitte nicht, Ihre Feindseligkeit (siehe Satz 2) zu erwähnen. Glauben Sie denn, dass ich den Ansatz und die Zusammenhänge nicht verstehe oder weiss? Vielleicht aber Sie nicht...?!? Jetzt aber alles Gute.
Ihr Z.

Ich entgegnete darauf folgendes:

Sehr geehrter Herr Prof. Zielinski,
ich verstehe nicht, was Sie mit "feindselig" meinen.
Ich habe in meinem Artikel auch nicht vor gehabt, Krebspatienten oder deren Ärzte vor den Kopf zu stoßen, sondern auf ein allgemeines (auch ethisches) Problem hinzuweisen, das in der Onkologie ständig präsent ist: Wie bewältigt man die schwierige Balance aus Lebensverlängerung/Lebensqualität und Kostendruck zum Wohle der Patienten? Keinesfalls sollte einem rein ökonomischen Denken das Wort geredet werden.
Mir ging es bei meinen Fragen an Sie ausschließlich darum, zu klären, woher die Diskrepanz zwischen Ihren und "meinen" Zahlen stammt.
Ich hoffe wirklich darauf, diesbezüglich etwas von Ihnen zu hören,
mfg, BE

Seine Antwort:

...und das Cover war kein "ecce homo" und der Titel "Therapie zum Tod" nur ein so dahingesagter Flaps...?!?! Herr Ehgartner, wie soll ich DAS ALLES nicht zur Kenntnis nehmen und mein menschliches Entsetzen unterdrücken, wenn das Schicksal meiner Patienten auf eine solche Weise verhöhnt wird?
Das ist alles ein Paradigma für eine Vorlesung "Ethik im Journalismus".
Herr Ehgartner - an jedem Wort, das wir in der Öffentlichkeit sagen, hängen Leben, Schicksale, Menschen, Hoffnungen...
Ihr Z. 

Meine Antwort:

Die Antwort kann aber auch nicht darin bestehen, Hoffnungen zu erwecken, die - zumindest sieht es für mich bislang so aus - keine reale Basis haben,
lg, BE

Seine Antwort:

Das glauben eben SIE, weil Sie es so wollen – sonst wäre Ihre Recherche nicht DERART tendenziös. LESEN SIE BITTE einmal Ihre Formulierungen und Ihre Unterstellungen in Ihrem text – pardon, aber es erlauben sich halt einige Leute Sensibilität und möchten es sich mit verlaub verbieten, sich von Ihnen derart zu prügeln und behandeln zu lassen. Wie kommt man eigentlich dazu….?!?!
Und jetzt hab ich nix mehr zu sagen…
Ihr Z. 

Einmal probiere ich es noch:

Und? bekomme ich jetzt noch Belege für die erstaunliche Lebensverlängerung, die Sie postuliert haben?
lg, BE

Die Schlussmail Zielinskis:

Ich habe GAR NICHTS postuliert – ich habe nur ZITIERT: Die Parole heißt also: „Lesen, lesen, lesen…“
Wir zwei können erst interagieren, wenn Sie sich Ihrer Verantwortung gegenüber den ärmsten der armen Individuen bewusst geworden sind statt irgendwelchen Sensationen, die es gar nicht gibt oder die zu solchen hochstilisiert werden, nachzujagen, und auf dem Weg ein paar unschuldige Leute, die guten Willens sind, fertig- oder niederzumachen. Sollte sich dies jemals ändern, stehe ich zur Verfügung, damit wir gemeinsam etwas im positiven Sinn bewegen.
Bis dahin alles Gute!
Ihr
Univ. Prof. Dr. Christoph Zielinski
Chairman, Department of Medicine I
Director, Clinical Division of Oncology
Medical University Vienna – General Hospital
Vienna, Austria

Tja, das Rätsel über die Herkunft von Zielinskis sensationellen Krebsdaten bleibt also vorerst ungelüftet.
Dafür bekam ich einen Gratis-Tipp fürs Leben: Der Weg zur Evidenz führt nicht über "Zitieren", sondern über "Lesen, lesen, lesen".
Fragt sich, was Zielinski hier meint: Das Bildungsideal der Fünfziger-Jahre? Seine Neigung zum Versteckspiel? Oder den Rat, so lange zu lesen, bis man etwas findet, das einem gefällt. Und das zitiert man dann jahrelang in der Öffentlichkeit.
Auf konkrete Nachfrage nach dem Ursprung der Weisheit nennt man dann - je nach Tagesform - falsche Quellen oder gar keine.
Mir stellt sich die Frage, wie oft Herr Zielinski mit seinen für mich nicht nachprüfbaren - weltweit einzigartig da stehenden - Erfolgszahlen schon Patienten in Therapien getrieben hat, die dann nicht das hielten, was er versprach.

Etwas erstaunt bin ich über seinen Vorwurf, dass ICH es sei, der "irgendwelchen Sensationen" nachjagt, "die es gar nicht gibt".
Aber möglicherweise hat er damit ja meine erfolglose Jagd nach seinen eigenen, streng geheim gehaltenen Quellen gemeint.

"Die Kostenspirale steigt ins Unbezahlbare"

Der deutsche Krebsmediziner Wolf-Dieter Ludwig über die Unzahl neuer teurer Wirkstoffe in der Onkologie und deren oft recht zweifelhaften Nutzen für die Patienten




In den letzten Jahren ist bei Krebs häufig von einer „zielgerichteten“ bzw. „targeted Therapy“ die Rede. Die Medizin versucht demnach, eine passgenau auf den jeweiligen Patienten abgestimmte High-Tech-Medizin zu praktizieren. Erfüllt dieser Ansatz seine Versprechen?

Ludwig: Das wird derzeit noch mehr als Marketing-Begriff eingesetzt denn als wissenschaftlich fundierte neue Therapierichtung. Unbestreitbar ist, dass durch die Fortschritte in der Grundlagenforschung Zielstrukturen und Signalwege in Tumorzellen erkannt wurden, die für das bösartige Wachstum relevant sind. Das ist ein Riesenfortschritt. Aber daraus zu schlussfolgern, dass wir heute damit auch nur annähernd verstehen, welche Bedeutung diese Zielstrukturen und Signalwege für das Tumorwachstum einer Zelle haben und dass wir durch „zielgerichtete“ Therapiestrategien in einem signifikant höheren Prozentsatz Heilung erreichen können, das trifft definitiv nicht zu.

Die Kosten der neuen Therapien reichen bis zu 100.000 Euro pro Patient – was bekommen Sie dafür?

Ludwig: Die vorliegenden Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen, dass es bisher nur sehr wenige Durchbrüche gegeben hat und der eigentliche Effekt vor allem darin besteht, dass sich die Kostenspirale in der Krebsmedizin in den nächsten Jahren ins Unbezahlbare steigern wird. Wir müssen deshalb ganz genau prüfen, welche dieser neuen Therapieformen den Patienten auch tatsächlich nützen. Häufig wird suggeriert, das seien Wirkstoffe mit weniger unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Das trifft jedoch nicht zu. Sie haben natürlich auch unerwünschte Wirkungen, weil sie z.B. zelluläre Signalwege beeinflussen, die nicht nur in Tumorzellen  sondern auch in normalen Zellen ablaufen. Die neuen Therapien erzeugen häufig andere unerwünschte Wirkungen als herkömmliche Chemotherapien, aber diese können die Lebensqualität der Patienten auch stark beeinträchtigen und selten auch lebensbedrohlich sein.

Stimmt der Eindruck, dass die klassischen Chemotherapien stark an Bedeutung verlieren?

Ludwig: Aus der Sicht des klinisch tätigen Onkologen ist das eine Behauptung, für die wissenschaftlich fundierte Erkenntnisse aus großen klinischen Studien fehlen. Zytostatika haben nach wie vor einen hohen Stellenwert, weil ja die neuen Wirkstoffe meist nicht alleine sondern nur in Kombination mit den herkömmlichen Therapien wirksam sind. Die Industrie investiert in die Neuentwicklung besser wirksamer oder verträglicher Zytostatika allerdings wesentlich weniger Geld als in die Entwicklung von Biopharmazeutika (z.B. monoklonale Antikörper) oder sog. „small molecules“, weil die Preise, die für Zytostatika verlangt werden können, im Vergleich zu den neuen Wirkstoffen deutlich niedriger sind. Imatinib, ein „small molecule“ , das für recht seltene Krebsarten eingesetzt wird, hat beispielsweise heute etwa 50% des Umsatzvolmens aller ambulant verordneten Zytostatika.

Kann man als Onkologe eigentlich noch den Überblick bewahren bei der Unzahl an neuen Krebs-Medikamenten?

Ludwig: Eigentlich nicht. In den nächsten 5 Jahren kommen auf uns noch weitere 30 bis 50 neue Wirkstoffe zu. Zusätzlich zu jenen, die in den letzten Jahren zugelassen wurden – und über deren Wirksamkeit, Sicherheit und vor allen Dingen Zusatznutzen gegenüber den herkömmlichen Therapieoptionen wir häufig auch noch herzlich wenig wissen. Wir brauchen unbedingt zum Zeitpunkt der Zulassung neuer Wirkstoffe in der Onkologie unabhängige Informationsquellen, wann ein Arzneimittel eingesetzt werden soll und wann nicht. Aus den fast ausschließlich Industrie-finanzierten Zulassungsstudien ist das schwer abzuleiten. Deshalb sind auch nach Zulassung unabhängig von der Industrie finanzierte und geplante klinische Studien so wichtig, da nur in ihnen die versorgungsrelevanten Fragen untersucht und auch beantwortet werden können.

Aber auch diese Studien müssen doch ein strenges Prozedere erfüllen. Grenzt es nicht an Pharma-Bashing, wenn man diese Arbeiten immer gleich in den Geruch von Fälschung oder Beschönigung bringt?

Ludwig: Wir haben gerade in einer systematischen Übersichtsarbeit der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft den Einfluss der Finanzierung auf die Ergebnisse klinischer Studien untersucht. Auf den ersten Blick hat man den Eindruck, dass die Qualität der Industrie-gesponserten Arbeiten nicht schlechter ist als jene, die unabhängig finanziert wurden. Im Detail zeigen sich aber erhebliche Mängel im Design und der Auswertung, welche die Industrie in die Lage versetzen, mit diesen Studien fast immer ein Ergebnis zu erzeugen, das einen Vorteil für das eigene Mittel belegt. Die Sponsoren haben über viele Mechanismen die Möglichkeit, Studien zu beeinflussen. Erinnert sei nur an den Publication Bias, d.h. das bevorzugte Publizieren von Studien mit positiven Resultaten.

In den USA wurde von den Behörden kürzlich ein neues Tumormedikament zugelassen, das mit Behandlungskosten von 30.000 Dollar pro Monat wieder einen neuen Rekord aufstellt. Die Studien zeigten, dass durch das Mittel die Tumoren vorübergehend schrumpfen– eine Lebensverlängerung ist aber gar nicht erwiesen.

Ludwig: Das kann man fast pauschal sagen: Viele neue Wirkstoffe können ausschließlich das Fortschreiten der Tumorerkrankung um wenige Wochen bis Monate verzögern, das Überleben aber nicht – oder nur minimal – günstig beeinflussen. Das bewegt sich fast immer im Bereich von wenigen Tagen bis wenigen Monaten.

Aber ist nicht auch ein vorübergehender Stopp des Tumorwachstums von Vorteil?

Ludwig: Natürlich wäre das sinnvoll, wenn die Krebspatienten in dieser Zeit gleichzeitig eine bessere Lebensqualität hätten und die Symptome ihrer Krebserkrankung reduziert würden. Dies wird in klinischen Studien aber meist gar nicht oder unzureichend untersucht. Man guckt nach progressionsfreiem Überleben – und dann werden die Mittel zugelassen. Wir wollen aber wissen, ob die Patienten, in den leider häufig nur wenigen Monaten, die ihnen noch bleiben, eine bessere Lebensqualität haben, oder ob damit eine weniger toxische Therapie möglich ist, so dass die Patienten bei dem marginalen Überlebensvorteil zumindest auf Umwegen von diesen Wirkstoffen profitieren.

Man hat bei der Preisgestaltung dieser neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass hier aus der Nähe zum Tod Kapital geschlagen wird.

Ludwig: Wenn medikamentöse Alternativen fehlen und es keine oder wenig Konkurrenz gibt, sind die Preise auffällig hoch und gehen in die Größenordnung von 60 - 80.000 Euro pro Patient und Jahr. Man kann den Herstellern sicherlich zum Vorwurf machen, dass sie an der Preisspirale drehen, ohne eindeutig zu zeigen, dass damit ein Nutzengewinn für die Patienten vorhanden ist. Aber andererseits ist es ja unser System, das sich erpressen lässt. Das Gesundheitssystem setzt nicht die geeigneten Instrumente ein, um den Patienten das zu sichern, was sie tatsächlich benötigen, und gleichzeitig das System finanzierbar zu halten.

In den Wochen vor dem Sterben werden so viele Ressourcen eingesetzt, wie davor im ganzen Leben des Sterbenden. Wollen die Patienten und deren Angehörige den maximalen Einsatz, oder geschieht dies auf Initiative des Medizinbetriebes?

Ludwig: Ich bin jetzt seit etwa 30 Jahren als Onkologe klinisch tätig und ich hatte immer ein viel besseres Gefühl, wenn ich einen Patienten mit einer vorbehandelten, weit fortgeschrittenen Tumorerkrankung im Gespräch davon überzeugen kann, dass z.B. Dritt- oder Viertlinien- Therapien häufig keinen Sinn machen, dass sie ihn mitunter an das Krankenhaus binden, und dass sie ihm nicht die Chance geben, Dinge zu regeln, die vielleicht lebensnotwendiger sind, als eine weitere Chemotherapie. Auch die Dankbarkeit des Patienten und der Angehörigen ist häufig viel größer, als wenn ich in einer ausweglosen Situation wieder eine neue Therapie beginne und dadurch auch dem intensiven, persönlichen Gespräch ausweiche.

Von Seiten der Industrie gibt es wüste Repliken, wenn die schlechte Wirksamkeit mancher Arzneimittel behauptet wird. Immerhin sei es ja beispielsweise gelungen, kindliche Leukämien zu heilen.

Ludwig: Solche Behauptungen entbehren jeder Unterlage, weil gerade diese enormen Fortschritte ja nicht von der pharmazeutischen Industrie kommen. Die meisten in der Behandlung kindlicher Leukämien verwendeten Arzneimittel sind mehr als 40 Jahre alt. Ihr Einsatz im Rahmen risikoadaptierter Therapiestrategien wurde von engagierten Kinderärzten so optimiert, dass die Fortschritte möglich waren. Die neuen Arzneimittel, von denen wir unter dem Begriff der „zielgerichteten“ Therapie reden, haben daran gar keinen Beitrag.

Welches der neuen Arzneimittel stellt für Sie einen wirklichen Meilenstein in der Krebstherapie dar?

Ludwig: Eine der wenigen neuen Wirkstoffe, die wirklich einen echten Durchbruch darstellt, ist Imatinib (Handelsname: Glivec) zur Behandlung der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) und anderer seltener Tumore. Die Überlebenszeit der CML betrug früher im Durchschnitt ca. 3-5 Jahre und die Erkrankung konnte nur durch eine allogene Stammzelltransplantation geheilt werden. In den Tumorzellen der CML findet sich eine spezifische genetische Veränderung, deren Konsequenzen für die Zellen von Imatinib gezielt verhindert werden können. Bei soliden Tumoren wie Darmkrebs oder dem Bauchspeicheldrüsenkrebs haben wir dagegen häufig zehn bis zwölf unterschiedliche Signalwege, die infolge der bösartigen Entartung der Zellen verändert sind. Diese können wir gar nicht gezielt attackieren, weil wir nicht genau wissen, welcher Signalweg entscheidend für das bösartige Wachstum der Zelle ist. Ein weiteres Beispiel für einen erfolgreichen neuen Wirkstoff ist Trastuzumab (Handelsname: Herceptin), der bei bestimmten Formen des Brustkrebses ohne Zweifel die Therapiergebnisse verbessern konnte. Weitere monoklonale Antikörper, wie Rituximab (Handelsname: MabThera) oder Bevacizumab (Handelsname: Avastin), haben auch einen gewissen – im Vergleich zu Imatinib aber deutlich geringeren – Nutzen in der Behandlung maligner Lymphome oder von Darmkrebs. Die von der Herstellerfirma Roche derzeit verfolgte Marketingstrategie, Avastin als Pan-Tumormedikament anzupreisen, empfinde ich jedoch als skandalös. Denn bei vielen Anwendungsgebieten, für die der Antikörper kürzlich zugelassen wurde (z.B. Brust-, Nierenzellkrebs), ist unklar, ob wirklich Patienten davon profitieren.

Der Onkologe Wolf-Dieter Ludwig, 57, ist Vorsitzender der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und Chefarzt der Robert-Rössle-Klinik am Helios Klinikum Berlin-Buch. Ende Januar hielt er im Haus der Gesellschaft der Ärzte in Wien einen Vortrag über „Teure Innovationen in der Onkologie“.

Dies ist die Langversion eines Interviews, das in der aktuellen Ausgabe des österr. Nachrichtenmagazins profil im Rahmen der Titelgeschichte "Therapie zum Tod - Schlussbilanz" erschienen ist.