Mythos Tetanus: Vom Nutzen der berühmtesten Impfung

Um Einblick zu geben, welche Art von Lektüre Euch in meinem Buch "Gute Impfung - Schlechte Impfung" erwartet, bringe ich hier ein Ansichtskapitel zur Tetanus-Impfung. Ihre Entwicklung reicht tief ins 20. Jahrhundert zurück - und bis heute ist sie eine der beliebtesten Impfungen. Doch besteht dieser gute Ruf zurecht?

Der berüchtigte Ruf der Tetanus Erkrankung wird in ihrem zweiten Namen deutlich: Wundstarrkrampf. Alte Abbildungen zeigen Patienten mit unnatürlich verkrampften, durchgebogenen Leibern. Ihr Gesicht ist manchmal durch ein unwillkürliches "sardonisches Grinsen" ins Absurde verzerrt. Wer einen Wundstarrkrampf miterlebte, vergisst es das ganze Leben nicht mehr. So etwas macht Angst und das sitzt fest im kollektiven Gedächtnis. 

Massenhaft aufgetreten ist Tetanus während des Ersten Weltkrieges. Krankheiten sind immer auch „Kinder ihrer Zeit“ und deshalb macht es Sinn, sie aus der damaligen Situation zu begreifen. Die Krankheit war das Todesurteil vieler Soldaten.

Doch wie waren die Umstände damals? – Nehmen wir etwa die über mehrere Jahre festgefahrenen Fronten zwischen Frankreich und Deutschland, mit dem brutalen Höhepunkt des Krieges, der grotesken Schlacht um Verdun. Den bis dahin in der Militärgeschichte noch nicht da gewesenen Materialeinsatz durch den stündlich Tausende Granaten und Minen explodierten. In der Kriegszeit zwischen 1914 und 1918 wurden von deutscher Seite rund 1,2 Millionen Soldaten durch die „Hölle von Verdun“ geschickt. Auf Seite der Franzosen waren es kaum weniger. Der Einsatz galt bei den Soldaten als „Blutpumpe“, „Knochenmühle“, „absolute Höllenfahrt“. 

In den meisten Divisionen waren 100 Prozent der Soldaten zumindest leicht verletzt. Dazu kam das Giftgas. Die Soldaten mussten stundenlang Gasmasken tragen. Blieben tagelang in den Schützengräben, tranken vor Durst oft verseuchtes Regenwasser aus Granattrichtern, bekamen tagelang nichts zu essen. Viele vegetierten mit nicht behandelten Wunden von Granatsplittern in den Schützengräben, warteten vergeblich auf Hilfe. Dazu die unzähligen Militärpferde, welche eingespannt wurden um die Geschütze zu ziehen. Es war ein Dauersterben auch bei den Tieren, die leichte Ziele waren. Dazu die Leichen der Soldaten, die nicht abtransportiert werden konnten und manchmal wochenlang liegen blieben. Es herrschten katastrophale hygienische Verhältnisse in allen Belangen.

Rund um dieses apokalyptische Massensterben wurde von beiden Seiten an der Rückseite der Front eine gewaltige Versorgungsinfrastruktur aufgezogen, wo auch wieder hunderttausende Pferde im Einsatz waren. Dazu die Tiere, die zur Schlachtung und Verarbeitung angeliefert wurden. Stellen Sie sich diese Kombination vor: Massenhaft unversorgte Verwundete, miserabelste hygienische Verhältnisse mit allgegenwärtigem Kot von Tieren und Menschen. Hier wüteten unzählige Krankheiten, trugen das ihrige bei, den leicht und schwer verletzten Menschen den Rest zu geben. Besonders eindrucksvoll im negativen Sinn war natürlich der Wundstarrkrampf, bei dem viele Soldaten vor den Augen ihrer Leidensgenossen einen elenden verheerenden Todeskampf mitmachten: von Krämpfen geschüttelt und widernatürlich verzerrt, am ganzen Körper gebeugt, brüllend vor Schmerzen über Stunden hinweg elend krepierten.

So etwas prägte sich natürlich ins kollektive Gedächtnis ein. Das vergaß niemand, der dabei war. Eine Generation von Militärärzten ging mit diesem Trauma an die Universitäten und erzählte von dem, was sie hier miterlebt und mitgelitten hatte. Und die Erzählungen waren so stark und so eindrucksvoll, dass sie über 100 Jahre, noch bis heute nachwirken. Bis heute gilt Tetanus als schrecklichstes Schicksal, das einen treffen kann. Sogar ansonsten strenge Impfkritiker unter den Ärzten machen bei Tetanus eine Ausnahme. 

Die Frage ist nur, ob dieses kollektive Trauma, das über die Generationen aus den Erzählungen der alten Militärärzte nachwirkt, in unseren Zeiten überhaupt noch Relevanz hat.

Schlacht um Verdun im 1. Weltkrieg – Verletzungsquote: 100%

Ursachen der Krankheit

Erreger der Krankheit sind Bakterien aus der Familie der Clostridien (C. tetani), welche von ihrer Form an Tennisschläger erinnern. Der Name Tetanus stammt aus dem Griechischen und bedeutet "Krampf". Im rundlich erweiterten Ende der Stäbchen sitzen die Sporen des Bakteriums. Diese Sporen sind weltweit fast überall im Erdreich nachweisbar. Zudem auch im Darm von Mensch und Tier. 

Die Sporen sind sehr widerstandsfähig, überstehen sogar kurzfristig Hitze von mehr als 100 Grad. Die aus ihnen wachsenden Bakterien reagieren hingegen empfindlich auf Wärme, gehen im direkten Sonnenlicht oder im Kontakt mit Sauerstoff sofort ein. Die Krankheit kann demnach nur unter Luftabschluss entstehen. Gefährlich wird es, wenn sich die Bakterien in abgestorbenem, sauerstoffarmem Gewebe vermehren und dabei zwei verschiedene Gifte (Tetanolysin und Tetanospasmin) freisetzen. Auslöser der Symptome ist vor allem Tetanospasmin, eines der stärksten bekannten Gifte. Es dringt entlang der Nervenbahnen zum Rückenmark vor und verursacht schmerzhafte Muskelkrämpfe, die bis zum Atemstillstand führen können.

Die Diagnose einer Tetanus Erkrankung erfolgt meist über die klinischen Symptome. Der konkrete labormedizinische Nachweis der Infektion ist schwierig. Tetanustoxine können nur bei etwa einem Drittel der Fälle aus dem Blut isoliert werden. Die Anzucht der Bakterien ist langwierig und gelingt häufig nicht. Außerdem können Personen positiv auf Tetanus getestet werden, die gar nicht an Tetanus erkrankt sind. Insofern wird die Krankheit auf Grund der Symptome sofort behandelt, ohne auf den konkreten Nachweis zu warten. Die Mängel in der Diagnose stellen aber in jedem Fall eine gewisse Unsicherheit für die korrekte Erfassung der Krankheit dar. 

Behandelt wird die Krankheit, indem vorhandene Wunden gesäubert und abgestorbenes Gewebe sowie Fremdkörper entfernt werden. Wenn Krämpfe auftreten, ist es vor allem nötig, die Sauerstoff-Versorgung sicher zu stellen. Krampflösende Medikamente können Linderung bringen. Antibiotika bringen gegen Toxine wenig, werden aber trotzdem eingesetzt, um die Vermehrung der Bakterien zu vermeiden.

Eine besonders hohe Opferzahl fordert der Neugeborenen Tetanus. Er wird über unhygienische Entbindungstechniken ausgelöst, wenn etwa die Nabelschnur mit verschmutzter Schere oder Messer durchtrennt wird. Dass es in manchen Regionen üblich war, die Wunde am Bauchnabel mit trockenem Viehdung einzureiben, verschärfte das Problem. Noch immer sterben in Entwicklungsländern jährlich einige tausend Babys am Neugeborenen Tetanus. 

Doch auch in Europa herrschten vielerorts Zustände, die heute nur noch schwer vorstellbar sind. Ganz unabhängig vom Krieg. Sowohl mein Vater als auch meine Mutter haben mir erzählt, dass sie jeweils einen Wundstarrkrampf in ihrem Umfeld persönlich miterlebt haben. Beide Krankheitsfälle wurden durch eitrige, schlecht heilende Wunden an den Füßen ausgelöst. 

Meine Eltern sind in den 1930er Jahren geboren. Sie lebten am Land in bäuerlicher Umgebung und während ihrer Kindheit war es nicht üblich, dass Kinder wochentags Schuhe tragen. Auch in die Schule, oder zur Stallarbeit gingen die Kinder barfuß. Nur in die Kirche, oder zu sonstigen feierlichen Anlässen wurde das wertvolle einzige Paar Schuhe angezogen. „Recht oft hatten wir Schrammen oder Risse, die nicht ordentlich abgeheilt sind“, erzählte mir meine Mutter. Die Hornhaut wurde zwar immer dicker und bot einen gewissen Schutz. Doch mal wurde ein Nagel übersehen, ein anderes Mal schnitt ein scharfer Stein zwischen die Zehen. Die Stallarbeit war Pflicht und ließ keine Ausreden zu und überall liefen die Hühner rum. 

An ihre Eltern konnten sich die Kinder deswegen nicht wenden. Die hatten selbst genug zu tun und waren selten verfügbar. Die Versorgung der Wunden an den Füßen war Eigenverantwortung. „Schaut halt, wo ihr hin steigt“, hieß es. Bestenfalls wurde ihnen eine scharfe Tinktur mit Arnika gereicht, die sie zur Desinfektion verwenden sollten. „Das hat derart gebrannt, dass wir lieber gar nichts gesagt haben“, erinnerte sich mein Vater. - Und so behandelten sich die Kinder gegenseitig. 

Unter diesen Bedingungen war das Risiko einer eiternden Wunde, wo die Tetanus Bakterien unter Luftabschluss überleben konnten, durchaus real. 

Während der 1950er Jahre wurden die Zeiten besser. Das Kriegstrauma geriet langsam in Vergessenheit, die allgemeine Hygiene nahm zu und die Kinder gingen auch wochentags mit Schuhen in die Schule. Parallel dazu fielen die Tetanus-Zahlen dramatisch ab. Und das fast gänzlich ohne medizinischen Beitrag.

Denn die heute übliche Tetanusimpfung wurde erst ab den 1960er Jahren breit angewendet - und die „passive Impfung“ mit Immunglobulinen, die im Ernstfall als „Serumtherapie“ verabreicht wurde - barg gewaltige Risiken.

Immunglobuline gegen Tetanus (Serumtherapie)

Darstellungen von akutem Wundstarrkrampf reichen zurück bis ins 5. Jahrhundert vor Christus. Die bakteriellen Auslöser der Krankheit wurden erst gegen Ende des 19. Jahrhunderts aufgeklärt. Eine wichtige Rolle spielte dabei der japanische Wissenschaftler Shibasaburo Kitasato der im Labor von Robert Koch in Berlin arbeitete. Er isolierte im Jahr 1889 erstmals die Tetanus Bakterien von einem akut erkrankten Patienten. Er zeigte, dass man dieselbe Krankheit auch bei Tieren auslösen kann, wenn man die Tetanus Toxine injiziert. Und er war auch der erste, der erkannte, dass die Gifte durch Antitoxine neutralisiert werden können. 

Aus Kitasatos Idee entstand zusammen mit Emil von Behring - und unter Mithilfe des Chemikers Paul Ehrlich - in den Folgejahren die so genannte Serumtherapie. Dafür wurden aus dem Blutserum künstlich infizierter Tiere - meist waren es Pferde - fertige Antikörper bzw. Immunglobuline entnommen und zur Therapie der Erkrankung eingesetzt. Es handelte sich also um eine passive Immunisierung. 

Bei der aktiven Immunisierung erzeugt das Immunsystem die Antikörper selbst. Das ist jene Impfung, die heute zur Auffrischung für Erwachsene oder zur Grundimmunisierung für Babys empfohlen ist - teil der Sechsfachimpfung. Doch auch die Serumtherapie wird heute noch immer angewendet. Etwa wenn eine Verletzung im Krankenhaus behandelt wird - und die letzte Impfung schon länger zurück liegt, oder der Impfstatus unklar ist. Oder bei der Behandlung eines akut auftretenden Tetanus.

In der Rückschau fällt die Beurteilung der klassischen Serumtherapie bei Tetanus recht kritisch aus. Den zeitgenössischen Medizinern erschien sie jedoch von Beginn an logisch und vernünftig. Emil von Behring erhielt im Jahr 1901 als erster den neu geschaffenen Nobelpreis für Medizin. Er galt als „Retter der Soldaten“ im Ersten Weltkrieg, wo die Serumtherapie erstmals routinemäßig zum Einsatz kam. 

Später tauchten mehr und mehr Zweifel auf, ob diese Ehrungen auch tatsächlich berechtigt war. Der Mediziner R.H. Regamey schrieb 1965 in seinem Buch „Die Tetanus-Schutzimpfung“, „daß die Einführung der Serumprophylaxe nach den ersten Kriegsmonaten 1914 das Auftreten der Tetanus-Fälle kaum verringert hat.“ Offenbar, so seine These, „ließ die Antitoxinwirkung bereits wieder nach, bevor die Toxinbildung der Erreger abgeschlossen war.“ 

Dazu kamen die Nebenwirkungen der Serumtherapie. „Leider ist das Verfahren nicht so sicher, wie zu wünschen wäre“, heißt es im „Handbuch der Kinderheilkunde (1)“, das 1966 im Springer Verlag erschienen ist. Besonders gefürchtet war der „primäre Serumschock“, der mit einer Häufigkeit von 1:20.000 angegeben wurde. „Er tritt wenige Minuten nach der ersten Fremdeiweiß-Injektion auf, ist schwer beherrschbar und meist tödlich.“ 

Jeder zweite bis fünfte Patient, der das Pferdeserum bekam, entwickelte zudem die so genannte „Serumkrankheit“, die mit schweren allergischen Symptomen verbunden war. Die Patienten entwickelten während zwei Wochen stetig zunehmende Hautausschläge, Gelenksschmerzen sowie Fieber, der Blutdruck fiel bedrohlich ab. So konnten die ohnehin von Krankheit bzw. Verletzung geschwächten Patienten in lebensgefährliche Krisen geraten. 

Nach dem 2. Weltkrieg reduzierte sich das Risiko einer Serumkrankheit auf Grund verbesserter Herstellungsmethoden etwas - blieb aber doch mit 0,5 bis 5 Prozent der Anwendungen auf einem irritierend hohen Niveau. 

Wichtig blieb weiterhin die genaue Befragung der Patienten, ob sie zuvor bereits eine Therapie erhalten hatten. Denn, so die Autoren des Lehrbuches: „Jeder Mensch ist nach einer Tierseruminjektion gegen das artfremde Eiweiß mehr oder weniger intensiv und dauerhaft sensibilisiert.“ Bei einer neuerlichen Verabreichung von Serum drohte ein lebensgefährlicher anaphylaktischer Schock. Es wurde deshalb empfohlen, die Patienten vor der Gabe von Serum einem Test zu unterziehen. Dabei wurde ihnen beispielsweise verdünntes Serum ins Auge getropft. Trat Brennen, Jucken und eine Schwellung der Bindehaut auf, galten die Patienten als gefährdet. 

Eine deutliche Besserung in diesem „Serumdilemma“, wie es der Hamburger Impfexperte Wolfgang Ehrengut nannte, brachte die Einführung der aktiven Impfung. Sie war ab den 1950er Jahren verfügbar. Und sofort startete eine heftige Diskussion, ob diese neue Impfung gemeinsam mit dem Serum gegeben werden kann. Viele Mediziner hingen trotz ihrer Schwächen an der Serumtherapie und waren skeptisch gegenüber der neuen Methode. Manche befürchteten auch, dass aktive und passive Impfung sich gegenseitig neutralisieren. Belastbare Daten oder brauchbare Studien, welche die beiden Therapien miteinander verglichen, gab es nicht. Gemacht wurde, was einflussreiche Professoren vorgaben. An unterschiedlichen Krankenhäusern wurde unterschiedlich behandelt. 

Schließlich setzte sich als Kompromiss die gemeinsame Gabe beider Injektionen durch. Immunglobuline und aktive Impfung sollten an gegenüberliegenden Körperseiten – also meist in linke und rechte Schulter – gesetzt werden. Viele Mediziner hofften, dass die aktive Impfung die schweren Nebenwirkungen der Serumtherapie reduzieren kann. Ein vollständiger Umstieg auf die aktive Impfung erschien jedoch als zu großes Wagnis, weil die Serumtherapie einen historisch gewachsenen guten Ruf hatte und ihr von vielen Medizinern eine deutlich bessere Wirkung als der neuen Impfung zugeschrieben wurde. 

Einschulung von Militärärzten in die Anwendung der Serumtherapie

Gegen Ende der 1960er Jahre gelang es, Serum von Menschen zu gewinnen, die sich als Plasmaspender zur Verfügung stellten. Damit gingen die Nebenwirkungen abermals stark zurück. In der Fachinfo des heute meist verwendeten Medikaments „Tetagam“, das von der Behring GmbH hergestellt wird, werden eine Reihe von möglichen seltenen Nebenwirkungen wie Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktischer Schock, Kreislaufreaktionen, Schüttelfrost oder Gelenksschmerzen aufgeführt. Mit der Einschätzung „selten“ ist eine Wahrscheinlichkeits-Spanne zwischen 1:1.000 und 1:10.000 gemeint, dass der Schaden eintritt. 

Blutprodukte unterliegen strengen Standards für Sicherheit. Unter den aktuellen Produktionsbedingungen ist die Übertragung von HIV oder Hepatitis B und C sowie vieler anderer möglicher Keime weitgehend ausgeschlossen. Dennoch besteht immer noch ein gewisses Risiko der Übertragung bislang nicht bekannter Bestandteile aus dem Serum der Plasmaspender. Dass eine mehrfache Gabe derselben Immunglobuline das Risiko von allergischen Schockreaktionen signifikant erhöht, wurde bislang in der Literatur nicht berichtet. 

Als Zielgruppe für den Einsatz dieser passiven Impfung werden Menschen genannt, die nicht - oder nicht ausreichend geimpft - mit Verletzungen in die Notfall-Ambulanz kommen. Bei diesen Personen soll - laut Fachinformation - parallel zur Gabe des Serums auch gleich noch die aktive Impfung durchgeführt werden.

Die aktive Impfung gegen Tetanus

Der heute verwendete aktive Impfstoff gegen Tetanus wurde erstmals 1924 in den USA zugelassen und während des 2. Weltkriegs auf breiter Basis bei US-Soldaten eingesetzt. Die Massenimpfungen der Babys - wie wir sie heute kennen - begann in den USA erst Ende der 1940er Jahre. In Deutschland wurde die Tetanus Impfung erstmals 1939 zugelassen. Zum breiteren Einsatz kam sie aber ebenfalls erst nach dem Krieg.

Der Impfstoff bestand zunächst aus ungereinigtem Tetanus Toxoid und konnte tierische Serumbestandteile enthalten. Nach dem Wechsel auf Nährmedien, war der Impfstoff teils mit Blutresten verunreinigt, was bei Mädchen bei einer späteren Schwangerschaft eine Blutgruppen-Unverträglichkeit auslösen konnte. Diese Probleme wurden 1956 bereinigt, als eine synthetische Herstellungsweise eingeführt wurde, welche keine Reste von Blut oder tierischem Serum mehr enthielt.

Es gibt zwei Arten von Tetanus Toxoid: an Aluminiumsalze adsorbiertes (gebundenes) Toxoid und flüssiges Toxoid (Fluid). An sich würde auch das pure Toxoid eine ausreichende Immunität auslösen. Weil die Mischung mit Aluminium die Reaktion des Immunsystems verstärkt, schießt der Antitoxin Titer jedoch höher rauf und hält länger an. Deshalb sind in der Praxis heute ausschließlich Tetanus-Impfstoffe mit Aluminium erhältlich. In der DDR war es noch üblich gewesen, die Auffrischungs-Impfungen mit Aluminium-freiem Tetanus-Fluid Impfstoff durchzuführen. Auch in Frankreich existierte bis vor wenigen Jahren eine Aluminium-freie Variante der Impfung. Diese Produkte wurden jedoch - ohne weitere Angabe von Gründen - vom Markt genommen.

Pro Jahr werden in Deutschland von den Ärzten zwischen sechs bis acht Millionen Tetanus-Impfungen mit der gesetzlichen Krankenversicherung abgerechnet. Die Auswahl der Präparate ist enorm. Es gibt Tetanus solo, in Verbindung mit Diphtherie, mit Keuchhusten - und in zahlreichen weiteren Kombinationen bis hin den den Sechsfachimpfungen, die den Babys zur Grundimmunisierung ab dem vollendeten 2. Lebensmonat gegeben werden.

Wie das Prinzip der aktiven Impfung gegen Tetanus funktioniert, ist gar nicht so leicht zu verstehen. Auslöser der Krankheit ist ein Nervengift, das bei der Vermehrung der Tetanus Bakterien entsteht. Die Impfung versucht, das Immunsystem zur Bildung von Antitoxinen anzuregen, welche im Ernstfall die Tetanus-Gifte neutralisieren sollen.

Der Wirkstoff der Impfung ist das Tetanus Toxoid. Dafür werden Tetanus-Bakterien auf Nährmedien gezüchtet und das entstehende Gift gesammelt. Dieses Toxin wird mit Formaldehyd behandelt und verliert damit seine krankmachenden Eigenschaften. Aus dem gefährlichen Toxin wird ein ungefährliches Toxoid. Ein Gift neutralisiert also das andere. Und dieses Toxoid soll dann die Immunreaktion gegen das echte Gift in Gang setzen.

Hier drängt sich die Frage auf, ob man gegen ein Gift überhaupt impfen kann. Schließlich handelt es sich dabei nicht um Viren oder Bakterien, welche eine eindeutige Immunantwort auslösen. Doch offenbar wirken auch Gifte immunologisch und erzeugen eine Reaktion. Denn wenn Menschen oder Tiere mit Toxoid geimpft werden, so entwickeln sie spezifische, Tetanus-typische Antikörper. 

Doch geht davon ein Schutz aus? 

Wie soll das funktionieren, zumal bekannt ist, dass eine einmal durchgemachte Tetanuserkrankung keine Immunität hinterlässt. Wieso soll dann die Impfung einen Schutz hinterlassen? - Die Antwort der Experten lautet, dass die Tetanus-Krankheit zwar ein sehr starkes Toxin produziert, allerdings nur in sehr geringer Menge. Viel zu wenig um eine dauerhafte Immunantwort zu generieren. Die Impfung arbeite hingegen mit einer im Vergleich deutlich größeren Menge des Toxoids. Und deshalb werde auch eine schützende Immunität erzielt, die etwa zehn Jahre anhält. 

Soweit die Experten.

Wer - so wie ich - nach eindeutigen Beweisen für diese Aussage sucht, wird enttäuscht. Das berühmte „Pink Book“, das von der US-Behörde CDC herausgegeben und regelmäßig aktualisiert wird, enthält das gesammelte Wissen über Impfungen sowie die durch Impfungen vermeidbaren Krankheiten. Zur Wirksamkeit der Tetanus-Impfung findet sich darin auf Seite 347 folgender bemerkenswerter Satz: „Die Wirksamkeit des Toxoids wurde nie im Rahmen einer Impfstoff-Studie geprüft.“(2) – Sehr interessant!

Dennoch geht man allgemein davon aus, dass die Wirksamkeit gegeben ist. Die CDC argumentiert damit, dass die Grundimmunisierung schützende Antikörper-Titer auslöst und die klinische Wirksamkeit deshalb „bei nahezu 100 Prozent liegt“. Das erkenne man auch daran, „dass Fälle von Tetanus bei ausreichend geimpften Personen mit einer Auffrischung während der letzten 10 Jahre, eine Rarität darstellen.“

Es gibt demnach keine Studien, welche die Wirksamkeit konkret nachweisen, aber weil bei geimpften Personen kaum Tetanus auftritt, wird angenommen, dass die Impfung wirkt. Dem schließen sich auch die meisten impfkritischen Experten an. „Die Tetanusimpfung ist ohne Zweifel hoch wirksam“, schreibt beispielsweise Martin Hirte in seinem Ratgeber „Impfen - Pro und Kontra“. Als Beleg nennt der Münchner Kinderarzt, dass es in Deutschland nach Einführung der Tetanusimpfung „zu einem nachhaltigen Rückgang der Erkrankungs- und Todesfälle kam“. 

An sich schätze ich die Expertise von Martin Hirte sehr. Doch kann man dieses Argument tatsächlich so einfach übernehmen? Was, wenn Tetanus tatsächlich wegen der deutlich besser werdenden hygienischen Umstände zurück gegangen ist - und die Impfärzte diese Leistung fälschlich für sich beanspruchen?

Was, wenn in Wahrheit die sorgsame Wundversorgung, das Tragen von Schuhen, die Abwesenheit von unversorgten Schuss- und Granatsplitter-Verletzungen den Rückgang verantworten. Und die Impfung - egal ob sie nun wirkt oder nicht wirkt - eigentlich unnötig ist? 

Auch wenn dieser Gedanke im ersten Ansatz radikal wirken mag: Es gibt einige durchaus rationale Argumente für diese These. 

Sehen wir uns das also genauer an.

Wie relevant ist das Tetanus-Risiko heute?

Würde Tetanus in Massen zurück kehren und ein relevantes Gesundheitsproblem darstellen, wenn wir aufhören zu impfen?

Laut Studien des RKI haben rund ein Drittel der Erwachsenen verabsäumt, während der letzen zehn Jahre Tetanus auffrischen zu lassen. Mit einer Impfrate von rund 95 Prozent bei Kindern liegt Deutschland - so wie auch die Schweiz und Österreich - im OECD Schnitt. Dies bedeutet aber, dass von den 11 Millionen deutschen Kindern unter 14 Jahren - bis zu 550.000 nicht gegen Tetanus geimpft sind. 

Wäre Tetanus tatsächlich ein relevantes Problem, so müssten sowohl bei den ungeschützten Erwachsenen wie bei den ungeimpften Kindern doch regelmäßig Krankheitsfälle bekannt werden. Zumal auch resolute Impfgegner so eine schwere Krankheit vermutlich nicht mit Globuli oder Kamillentee in Eigenregie behandeln, sondern ihre Kinder schleunigst in die Klinik bringen oder den Rettungs-Notruf wählen. 

Dennoch wurde die Meldepflicht im Jahr 2001 in Deutschland abgeschafft, „weil Tetanus kein relevantes Gesundheitsproblem mehr darstellt“. In der Schweiz verzeichnete das Bundesamt für Gesundheit im Jahr 2015 einen Tetanus-Fall, in den meisten Jahren treten jedoch keine auf. So wie in Österreich. Im 288 Seiten dicken Handbuch der Gesundheitsstatistik des Jahres 2016 mit allen relevanten Krankheitsdaten und Diagnosen kommt das Wort Tetanus nicht ein einziges Mal vor. 

In Deutschland gibt es pro Jahr noch einige wenige Fälle. Laut Krankenhausstatistik (3) des Bundes sind zwischen 2013 und 2016 im Schnitt 8,5 Patienten pro Jahr mit der Diagnose Tetanus in Krankenhäusern behandelt worden. Die durchschnittliche Aufenthaltsdauer betrug 33 Tage. Von den insgesamt 34 Patienten sind 2 verstorben. 

In der Schweiz sind laut Bundesamt für Gesundheit im Zeitraum von 1974 bis 2007 insgesamt 44 Todesfälle an Tetanus gemeldet worden. Der jüngste Patient war 33 Jahre alt, die ältesten waren zwei 92-jährige Frauen. Der Altersschnitt der Tetanus-Opfer lag bei etwas über 80 Jahren.

Überdurchschnittlich betroffen sind beispielsweise Diabetiker mit schlecht heilenden, chronisch entzündeten Wunden. Hier kann es passieren, dass Gewebe abstirbt und keinen Sauerstoff mehr enthält. Und dort können sich Tetanus-Bakterien vermehren. 

Insofern könnte es sinnvoll sein, speziell diese Risikogruppe gegen Tetanus zu impfen. Doch bei älteren Menschen mit geschwächtem Immunsystem fallen die Antikörper-Titer nach der Impfung rascher ab. Gerade wo der Impfschutz am dringendsten gebraucht würde, ist er also ungewiss.

Tetanus wurde über die Jahrzehnte zu einer sehr seltenen Krankheit von alten multimorbiden Menschen. In der internationalen Rangliste bedeutender Todesursachen ist Tetanus seit dem Jahr 1990 von Rang 19 auf Rang 69 abgestürzt. Bei Kindern tritt sie nur in absoluten Ausnahmefällen auf. Ihr Gewebe enthält noch tief im Muskel genügend Sauerstoff. Hier können Tetanus Bakterien normalerweise nicht überleben. Speziell wenn die Wunde versorgt und gesäubert wurde.

Die Auswirkungen der Impfpflicht

Kann man beziffern, wie hoch der Beitrag der Impfungen zu dieser erfreulichen Entwicklung war? Ist es möglich, den Einfluss von Impfkampagnen oder die in manchen Ländern verfügte Impfpflicht konkret zu messen? Sehen wir uns die verfügbare Beweislage dazu etwas genauer an.

Als Beispiel, wie gut die Impfung wirkt, wird häufig auf die USA verwiesen, die ihre Soldaten während des 2. Weltkriegs ausnahmslos gegen Tetanus geimpft hat. Die Gesamtzahl der Tetanus-Fälle unter den US-amerikanischen Soldaten fiel laut Gesundheitsbehörde CDC von 70 während des 1. Weltkriegs auf 12 im 2. Weltkrieg. 

Zunächst fällt auf, wie niedrig schon damals die Fallzahlen bei Tetanus waren. US-Soldaten waren nicht am Stellungskrieg in der „Hölle von Verdun“ beteiliegt. Ein Ausbruch von Masern während der Kriegsjahre 1917/18 forderte in der US-Armee vergleichsweise massenhaft Opfer mit 95.000 kranken Soldaten, von denen rund 3.000 verstarben. 

Abgesehen von den niedrigen Fallzahlen stellt sich bei Tetanus die Frage: Ist das nun ein Verdienst der Impfung - oder ist der Rückgang den besseren sanitären Verhältnissen sowie den Fortschritten in der medizinischen Versorgung zu verdanken?

Die Zahlen der CDC zeigen, dass der dramatischste Rückgang der Tetanus in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts statt gefunden hat, als die Schutzimpfung noch gar nicht verbreitet war. Große Impfkampagnen starteten in den USA erst gegen Ende der 1940er Jahre. In dieser Zeit gab es jährlich rund 500 bis 600 Krankheitsfälle. Ab den 1970er Jahren waren es 50 bis 100 Fälle und ab der Jahrtausendwende sanken die Zahlen unter 20. 

Nähere Einblicke in die Risikogruppe bietet eine Studie der CDC, bei der 197 Tetanus-Fälle, die in der Zeitspanne von 2001 bis 2013 in den USA aufgetreten waren, analyisiert wurden. Die Sterberate lag bei 13%, das heißt die große Mehrzahl der Patienten hat die Giftattacke der Bakterien überlebt. Die Altersspanne lag zwischen 5 und 94 Jahren mit einem Median bei 49 Jahren. Personen spanischer Ethnie hatten ein beinahe doppelt so hohes Tetanus Risiko wie Menschen anderer Herkunft. Möglicherweise wegen der im Schnitt niedrigeren Sozialstandards. Besonders gefährdet waren Heroin-Abhängige. Sie stellten 15 Prozent der Tetanus-Opfer. „Chinin wird verwendet, um Heroin zu strecken und fördert möglicherweise auch das Wachstum der Tetanus-Bakterien“, heißt es dazu im Bericht der Behörde.

Unter den Personen mit bekanntem Impfstatus hatten 40,2 Prozent nie eine Tetanus-Impfung erhalten. 31,5 Prozent der Erkrankten hatten drei oder mehr Impfungen in ihrem Impfpass eingetragen, die restlichen nur eine oder zwei.

In der DDR war ab 1961 die Pflichtimpfung gegen Tetanus vorgeschrieben

Wie sich die unterschiedlichen Impf-Empfehlungen in West- und Ostdeutschland ausgewirkt haben, untersuchte die Medizinerin Silvia Klein im Rahmen ihrer 2013 publizierten Dissertation (4). Klein recherchierte dafür mehrere Jahre und fasste mit Unterstützung des Robert Koch Instituts die historischen Daten in einer interessanten Analyse zusammen.

In der DDR wurde die Meldepflicht für Tetanus bereits in den 1950er Jahren eingeführt, in Westdeutschland erst 1962 mit Inkrafttreten des Bundesseuchengesetzes. Im Osten schwankten zu Beginn die aufgezeichneten Fallzahlen stark. 1954 gab es einen Tiefststand mit 19 Fällen (0,11 Fälle pro 100.000 Einwohnern), ein Maximum von 77 Fällen wurde im Jahr 1963 berichtet (0,45 Fällen pro 100.000 Einwohnern). 

Im Westen lag die Inzidenz mit 0,22 Fällen bis 0,24 Fällen pro 100.000 Einwohnern bereits in den ersten Meldejahren deutlich niedriger als im Osten. Bis zum Jahr 1990 sanken die Tetanus-Fallzahlen kontinuierlich auf 0,02 Fälle pro 100.000 Einwohnern, das entspricht 14 Erkrankungen pro Jahr. Die Todesfälle lagen seit 1981 nur noch im einstelligen Bereich. Auch die Letalität - das Sterberisiko unter den Patienten - ging zurück. Im Jahr 1988 starben beispielsweise 2 von 11 Patienten. 

Die Fallzahlen gingen auch in der DDR deutlich nach unten, Tetanus blieb aber stets etwas häufiger als in Westdeutschland.

Nach der Wiedervereinigung blieb der Trend aufrecht. Seit 1998 gab es im gesamten Bundesgebiet meist weniger als 10 Fälle. 

Wie steht es nun um die Auswirkungen der Impfpflicht? 

Sie wurde in der DDR im Jahr 1961 für Kinder verfügt, im Jahr 1968 folgte die Impfpflicht für Erwachsene. Die Politiker wollten zeigen, was organisierte kommunistische Gesundheitspolitik leisten kann. Um die ehrgeizigen Ziele zu erreichen, gab es zahlreiche flankierende Maßnahmen. So wurden die Ärzte aufgefordert, bei jedem Besuch die Impfpässe der Patienten zu prüfen. 1975/76 wurden Sonderimpfprogramme „zu Ehren des IX. Pateitages der SED“ ausgerufen. Und tatsächlich gaben die DDR-Politiker im Jahr 1980 stolz bekannt, dass vom Säugling bis zum Greis 90 Prozent aller Staatsbürger durchgeimpft waren. 

Damit lag die Impfquote deutlich über jener im Westen, wo beispielsweise eine Untersuchung aus dem Jahr 1987 gerade mal eine Impfquote von 20 bis 40 Prozent bei den über 60-jährigen Frauen erbracht hatte. Bei Männern lag die Quote wegen der Impfungen beim Militär etwas höher, doch auch hier hatten bis zu 50 Prozent keinen aufrechten Impfschutz.

Generell gab man sich im Westen bei Tetanus deutlich weniger besorgt. Organisierte Impfprogramme liefen zwar auch bereits ab dem Jahr 1960, eine Impfpflicht wurde in der Bundesrepublik jedoch nie für nötig befunden. Erst 1974 sprach die STIKO eine detaillierte Tetanus-Impfempfehlung für Kinder aus, 1982 folgte die Empfehlung für Erwachsene. 

Bestraft wurde diese Laissez-faire Haltung nicht. 

„Für alle Zeiträume ergibt sich für die DDR sowohl ein erhöhtes Erkrankungs- als auch Sterberisiko“, schreibt Silvia Klein. Dies bezieht sich auch auf die Letalität. In der BRD, so Klein, sei schon seit Beginn der Aufzeichnungen ein Trend zur Reduktion der Sterblichkeit sichtbar. In der DDR hingegen „ist kein Rückgang aus den großen Schwankungen herauszukristallisieren.“

Was die Tetanus-Impfung zu den beschriebenen innerdeutschen Trends beigetragen hat, ist demnach schwer zu sagen. Erkennbar ist der Einfluss am statistischen Verlauf der Erkrankungen und Todesfälle nicht. Auch die Impfpflicht im Osten hatte keine sichtbaren Auswirkungen. Zumindest keine positiven.

Ein ähnliches Phänomen besteht auf europäischer Ebene. Italien, das seit langem die Impfpflicht gegen Tetanus kennt, zählt EU-intern die mit Abstand meisten Krankheitsfälle mit durchschnittlich mehr als zehn Tetanus-Todesfällen pro Jahr. 

Warum das so ist, weiß niemand. 

Und es wird auch nicht hinterfragt.

Tetanus-Impfung bei akuter Verletzung

Die Notfall-Ambulanzen der Krankenhäuser sind angewiesen, bei Verletzungen auf die Impfung aufmerksam zu machen und fehlenden Impfschutz nachzuholen. Gleichzeitig zur aktiven Impfung soll Personen, die zuvor nur eine - oder gar keine Tetanus-Impfung erhalten haben, auch Tetanus-Immunglobulin in den gegenüberliegenden Oberarm bzw. Oberschenkel injiziert werden. Diese Sicherheits-Maßnahme gilt laut Behörden aber nicht bei sauberen geringfügigen Wunden. 

In der Vergangenheit kam es in den Ambulanzen vielfach zu Überimpfungen bei Tetanus. Etwa dann, wenn sich die Verletzten an ihre letzte Impfung nicht erinnern konnten oder die Deutsch-Kenntnisse nicht ausreichten, um die Frage zu klären. Es wurde „zur Sicherheit“ nachgeimpft. In der Folge traten häufig entzündliche Reaktionen mit schmerzhafter Schwellung an der Impfstelle auf. Die Ursache für dieses - nach dem Arzt Maurice Arthus benannte - Arthus Phänomen ist eine allergische Reaktion des Immunsystems auf die Impfung. Arthus hatte diese Reaktion bereits 1903 bei Versuchstieren beobachtet, die mit Serum behandelt wurden - und dann bei einer abermaligen Injektion der betreffenden Antigene schwere Entzündungen rund um die Einstichstelle entwickelten. 

Ursache ist eine Immunreaktion gegen die verabreichten Antigene (die Wirkstoffe der Impfung) , die von der zuvor gegebenen Impfung ausgelöst wird. Wenn diese Impfung erst kurz zurück liegt und ein hoher Antikörper-Titer besteht, so können diese Antikörper an der Impfstelle ins Gewebe eindringen und dort an die Antigene binden. Dabei werden auch Mastzellen und andere Immunzellen aktiviert, und es kann zur Ausschüttung von entzündungsfördernden körpereigenen Stoffen (z.B. Histamin) kommen. Diese Substanzen haben die Aufgabe das Gewebe durchgängiger zu machen, damit weitere Immunzellen rascher in das Einsatzgebiet gelangen. Die Folge sind eben die beschriebenen schmerzhaften Schwellungen. Normalerweise gehen die Beschwerden nach einigen Tagen zurück. Es gilt jedoch allgemein bei überimpften Personen ein höheres Nebenwirkungsrisiko, die über die Arthus-Reaktion hinaus gehen können.

Weil sich die Beschwerden in diese Richtung häuften, gaben die Behörden an die Impfärzte in den Kliniken den Hinweis, möglichst genau zu erheben, wie lange die letzte Impfung zurück liegt und etwas Zurückhaltung bei der Tetanus-Auffrischung zu üben. Personen, die bereits so eine Arthus Reaktion mitgemacht haben, wird geraten, vor der nächsten Tetanus-Impfung sicherheitshalber einen Titer-Test durchführen zu lassen, um zu sehen, ob überhaupt eine Impfung notwendig ist. Bei einem Titerwert von mehr als 0,5 IU/mL steigt das Risiko für eine Arthus-Reaktion stark an.

Am häufigsten betroffen von diesen Reaktionen sind Kinder, die je nach Impfplan im Alter von sieben bis zehn Jahren ihre erste Auffrischungsimpfung machen sollen. Weil bei Kindern das Immunsystem am fittesten ist, sind auch die Immunreaktionen heftiger. Und so können bei mehr als der Hälfte der Geimpften Beschwerden auftreten, die bei ein bis zwei Prozent auch sehr heftig ausfallen.

Neben der beschriebenen allergischen Reaktion können an der Impfstelle auch Fremdkörperreaktionen auf die enthaltenen Aluminiumsalze auftreten. Dabei bilden sich unter der Haut Abszesse, so genannte Granulome. Diese Entzündungen können monatelang bestehen bleiben, stark jucken und auch Schmerzen verursachen. Diese chronische Entzündung ist eine mögliche Ursache für die bei Aluminiumhaltigen Impfstoffen diskutierte generelle Schwächung der Abwehrkräfte und eine damit einher gehende höhere Infektanfälligkeit (Siehe Kapitel "Die dunkle Seite"). 

Was sagt der Tetanus Titer aus? 

Nach den international gültigen Standards der WHO werden Titer-Resultate folgendermaßen interpretiert:

Titerhöhe (IU/mL)	Bewertung
< 0,01	Kein Impfschutz
0,01 - 0,1	Impfschutz unsicher, Auffrischung erforderlich
0,11 - 0,5	Impfschutz noch kurzfristig vorhanden, Auffrischung empfohlen
0,51 - 1,0	Impfschutz vorhanden, Auffrischung oder Titerkontrolle nach 3 Jahren empfohlen
1,01 - 5,0	Langfristiger Impfschutz vorhanden, Auffrischung oder Titerkontrolle nach frühestens 5 Jahren empfohlen
5,01 - 10,0	Langfristiger Impfschutz vorhanden, Auffrischung oder Titerkontrolle nach frühestens 8 Jahren empfohlen

In der Literatur wird meist eine tragfähige Immunität mit 0,01 IE/ml angegeben. Aus Sicherheitsgründen wurde jedoch ein zehnfach höherer Wert als der international festgelegte Mindesttiter für eine Tetanusprophylaxe empfohlen. Der „wahre“ Schutzspiegel beim Menschen ist aber nicht genau bekannt, da alle diesbezüglichen Untersuchungen auf Ergebnissen von Tierversuchen beruhen (5). Außerdem verhält sich im Falle einer Tetanusinfektion jeder Mensch anders, weil große Unterschiede im individuellen immunologischen Abwehrverhaltens bestehen.

Kurioserweise zeigen Untersuchungen, dass auch Menschen, die nie eine Impfung erhalten haben, recht hohe Titer erreichen können. Der Hamburger Impfexperte Wolfgang Ehrengut publizierte 1983 eine Untersuchung bei ungeimpften Erwachsenen in Mali (6). Die Titerbestimmung zeigte, dass 43 von 48 ungeimpften Erwachsenen Antikörper gegen Tetanus aufwiesen. Fast die Hälfte davon hatten einen Titer über 0,1 IU/mL und damit nach den offiziellen Kriterien der WHO einen aufrechten Schutz.

Solche Phänomene sind schwer zu verstehen. 

Kürzlich hat mich ein Bekannter kontaktiert, dessen Tochter mit meiner jüngsten Tochter in dieselbe Schule geht. Sein Kind leidet an Diabetes Typ 1. Die Krankheit trat kurz nach einer Tetanus-Auffrischung im Vorschul-Alter erstmals auf. Ein Impfschaden ist zwar nie anerkannt worden, doch er und seine Frau wurden den Verdacht nie ganz los, dass die Impfung etwas mit der Autoimmunerkrankung ihrer Tochter zu tun haben könnte. Ihr zweites Kind war bereits zwei Jahre alt und noch immer nicht geimpft. Und nun zeigte er mir die Resultate ihres Antikörper-Titers. Auch sie hatte mit einem Wert von 0,03 IU/mL ein positives Resultat. „Wie kann das sein, wo sie doch vollkommen ungeimpft ist?“, fragte er und fügte besorgt hinzu: „Wo hat sie sich infiziert?“

Ich sagte ihm, dass es sich dabei wohl nicht um eine Infektion handelt, sondern um einen normalen Kontakt. Das Immunsystem der Kinder reagiert auf alle relevanten Keimen der Umgebung. Manchmal kommt es dabei im Rahmen eines Infektes zu einer deutlich merkbaren Immunreaktion mit Fieber und anderen Krankheits-Symptomen. Noch deutlich öfter verläuft eine Immunreaktion aber unsichtbar. 

Die wahrscheinlichste Erklärung ist, dass sich das Kind meines Bekannten selbst geimpft hat. Und das gilt auch für die Menschen in der Studie aus Afrika. Zum Beispiel indem sie als Babies Steine, Sand oder Erde in den Mund genommen und dabei Bekanntschaft mit den allgegenwärtigen Boden-Bakterien gemacht haben. Oder später über spontanen Kontakt, z.B. bei der Berührung von Tieren oder wenn Erde im Salat oder im Gemüse mitgegessen wird. Dass sich bei diesen natürlichen Vorgängen ein Schutz gegen Tetanus aufbauen kann, ist doch eine schöne Erkenntnis. 

Vielleicht ist das auch der eigentliche Grund für den ungewöhnlich langen Schutz, den die Tetanus-Impfung bietet. Während etwa bei Keuchhusten die Antikörper-Titer binnen weniger Jahre nach der Impfung steil abfallen, halten sich die Antikörper gegen die Tetanus-Toxine extrem lange auf hohem Niveau. Nun steht sogar die empfohlene Auffrischung alle zehn Jahre zur Diskussion.

Neurowissenschaftler der Universität Oregon in Portland, USA, fanden nämlich im Rahmen einer Langzeit-Studie (7) heraus, dass die Halbwertszeit der Tetanus Antikörper bei 14 Jahren liegt und 90 Prozent der Bevölkerung länger als 30 Jahre geschützt bleiben. „Tetanus tritt mit rund drei Todesfälle pro Jahr bei einer Bevölkerung von mehr als 300 Millionen Menschen in den USA extrem selten auf“, schreiben die Autoren der Studie und sie warnen, dass die rund 16 Millionen Tetanus-Impfungen, die jedes Jahr durchgeführt werden eine beträchtliche Anzahl von Nebenwirkungen auslösen. „Das Risiko-Nutzen Verhältnis einer Tetanus Auffrischung nach zehn Jahren, wie es die aktuellen Impfpläne vorsehen, sollte deshalb dringend überprüft werden.“ 

Länder wie Großbritannien haben bereits reagiert und empfehlen für Erwachsene keinerlei Auffrischungs-Impfung mehr. 

Nicht berücksichtigt wurde in der US-Studie, welchen Anteil an der Langlebigkeit des Tetanus-Schutzes der natürliche Kontakt mit den allgegenwärtigen Tetanus-Bakterien hat. Möglicherweise haben wir die eigentliche hoch wirksame Tetanusimpfung ja während der oralen Phase, die alle Kinder durchmachen, längst bekommen. Und unsere Aufgabe als Gesellschaft besteht nur darin, diverse katastrophale Zustände zu vermeiden, wo unbehandelte Granatsplitter oder Schussverletzungen auftreten, gegen die auch eine natürliche Immunität nichts ausrichten kann. 

Dass wir Verletzungen bei unseren Kindern und uns selbst säubern und versorgen, ist wohl ohnehin selbstverständlich. Wenn eine Wunde ernster ist und z.B. genäht werden muss, so werden wir auch weiterhin zum Arzt oder in die Krankenhaus- Ambulanz fahren. 
Ob dann in der Folge die Empfehlung zur Tetanus-Impfung angenommen wird, liegt an uns. 
Wir sollten uns jedenfalls nicht überrumpeln lassen. 

Und für die Wissenschaft wäre es eine lohnende Aufgabe, die natürliche Immunität gegen Tetanus endlich einmal genauer unter die Lupe zu nehmen.

Ende des Ausschnitts aus dem Kapitel "Tetanus" in "Gute Impfung - Schlechte Impfung", das im Oktober 2018 im Verlag Ennsthaler erschienen ist. Im Buch folgt noch ein Kapitel mit den möglichen Nebenwirkungen der Tetanus-Impfung sowie eine Einschätzung von Nutzen und Risiko der Impfung sowie ihrer Bedeutung für den Herdenschutz der Bevölkerung und bestimmte Risikogruppen.

---

^[1] Windorfer A. et al. „Immunologie, Soziale Pädiatrie, Kapitel Tetanusschutzimpfung“ S. 718ff; Handbuch der Kinderheilkunde, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg 1966

^[2] Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases

The Pink Book: Course Textbook - 13th Edition, CDC 2015, S. 347

^[3] http://www.gbe-bund.de

^[4] Silvia Klein „Zusammenhang zwischen Impfungen und Inzidenz und Mortalität von Infektionskrankheiten. Zeitreihenanalysen mit

Meldedaten zu Diphtherie, Pertussis, Poliomyelitis und Tetanus von 1892 bis 2011 in Deutschland“ Dissertation aus dem Robert Koch Institut, 2013

^[5] J. P. Schröder, W. D. Kuhlmann „Tetanusimmunität bei Männern und Frauen in der Bundesrepublik Deutschland“ Immun. Infekt. 1991; 19: S.14-17

^[6] Ehrengut W. et al. „Naturally acquired tetanus antitoxin in the serum of children and adults in Mali“ Immun Infekt 1983; 11(6): S. 229-32

^[7] Hammarlund E et al. „Durability of Vaccine-Induced Immunity Against Tetanus and Diphtheria Toxins: A Cross-sectional Analysis“ Clinical Infectious Diseases 2016; 62(9): S.1111–1118