Alzheimer: Comeback der Aluminium-Hypothese?

Für einen Artikel der in der aktuellen Ausgabe des "Deutschen Ärzteblatt" erschienen ist, fragte ich zwei ausgewiesene Alzheimer Experten um ihre Meinung zur sensationellen italienischen Ferritin-Studie, über die ich auch hier im Blog kürzlich berichtet habe.

Der eine Interviewpartner ist Kurt Jellinger, Direktor des Wiener Instituts für Klinische Neurobiologie und emeritierter Vorstand der Neurologischen Abteilung am Krankenhaus Lainz. Der zweite ist Konrad Beyreuther, Direktor des Netzwerks für Altersforschung an der Universität Heidelberg und Deutschlands prominentester Alzheimer-Experte.
Sowohl Jellinger als auch Beyreuther führen die Publikationslisten ihrer beiden Länder im Fachgebiet zur Alzheimer-Krankheit an.

Im Deutschen Ärzteblatt konnte ich nur sehr kurz aus den Antworten der beiden Professoren zitieren. Da die Informationen aber für andere Wissenschaftler sicherlich von Interesse sind, bringe ich hier den Volltext der Interviews inklusive der Literaturverweise.

Wie schätzen Sie die Relevanz der italienischen Studie ein? Denken Sie, dass Aluminium-Ionen in der Genese der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen könnten?

Prof. Kurt Jellinger

Jellinger: Bekanntlich wurde bereits seit Jahren im Gehirn von Dialysepatienten sowie bei Morbus Alzheimer ein erhöhter Aluminium-Gehalt festgestellt, wobei dessen Herkunft ungeklärt blieb.

Wenngleich eine direkte kausale Rolle von Aluminium und anderer Spurenmetalle bei der Alzheimer Erkrankung (AD) nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte, weisen zahlreiche epidemiologische Studien darauf hin, dass erhöhte Werte dieser Metalle im Gehirn mit der Entwicklung und Progression der AD-Pathologie verbunden sein könnten. In die gleiche Richtung weisen Befunde beim Menschen und bei AD-Modellen hin.

In der MRC CFAS Stuide zeigten 41 von 60 Gehirnen von Donatoren einen erhöhten, potentiell pathologischen Al-Gehalt (House et al. Metallomics 4:56-66). Bereits früher wiesen experminetelle AD-Modelle darauf hin, dass Aluminium für die frühe Bildung von Plaques und Tangles verantwortlich sein kann (Walton J Inorg Biochem 101; 1275-84, 2007; Walton & Wang J Inorg Biochem 103;1548-54;2009). 

Aluminium kann mit Aβ interagieren und "strukturelle" Aggregate mit speziellen biophysikalischen Eigenschaften von hoher Neurotoxizität bilden (Bolognin et al. Int J Biochem Cell Biol 43,877-85;2001). Beim APP/PS1 Mausmodell besteht eine enge Beziehung zwischen überexprimierten APP und PS1 sowie Al-Überlastung (Zhang et al. Int J Immunpathol Pharmacol 25:49-58,1012). Ferner bewirkt Al eine Störung der Ca-Homöostase und Signaltransduktion, die jener im Altern und bei AD ähnelt (Walton: J Alz Dis. 29:255-73;2012). Die Möglichkeit einer Vorbeugung potentieller Al-Toxizität zur Vorbeugung und Behandlung der AD wurde diskutiert (Percy et al. J Inorg Biochem 105;1505-12,2011).

Prof. Konrad Beyreuther

Beyreuther: Aluminium wirkt auf isolierte Nervenzellen und Glia neurotoxisch und führt zum Untergang dieser Zellen. Im Tierexperiment führt eine Aluminiumintoxination zu Aggregation des tau Proteins. Diese Aggregate reagieren mit Antikörpern, die auch mit den hauptsächlich aus tau bestehenden Neurofibrillenbündeln im post-mortem Gehirn von Alzheimer Patienten reagieren. Gelangen also Aluminium Ionen ins Gehirn können sie Nervenzellen und Glia schädigen. Die Frage ist daher, ob Aluminium-Ionen die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Ich habe vermutet, dass dies der Fall bei Alzheimer Patienten sein kann, die eine Schrankenstörung aufweisen, was offensichtlich oft der Fall ist – insbesondere bei massiven vaskulären Amyloidablagerungen, die bei etwa vier Fünftel der Patienten gefunden werden. Dass Ferritin eine vergleichbare Wirkung haben könnte ist ein neuer Befund.

Könnte die Messung des Anteils der Aluminium-Ionen an der gesamten Metall-Ionen Fracht der Ferritin-Moleküle ein diagnostischer Test für das Risiko einer bevorstehenden Erkrankung sein?

Beyreuther: Das ist durchaus denkbar. Dafür müsste aber erst einmal die Anzahl der untersuchten Patienten drastisch erhöht werden. Die Daten von 21 Patienten, von denen nur sieben zu der Gruppe gehörten – leichte Form der Alzheimer Krankheit  - bei denen die Aluminium-Ionen Konzentration der Ferritine erhöht waren – sind nicht  belastbar.

Gibt es eine Möglichkeit, Aluminium-Ionen - die sich z.B. im Ferritin eingelagert haben -  wieder aus dem Organismus auszuleiten?

Beyreuther: Ja, es gibt Komplexbildner wie das Desferrioxamin, das vor mehr als 20 Jahren Alzheimer Patienten mit Erfolg verabreicht wurde. Da es auch Eisen-Ionen bindet ist nicht geklärt, ob es als Eisen- oder Aluminium-Ionen Komplexbildner wirkt. Desferrioxamin ist für die Behandlung bei Eisenüberladung – Hämochromatose - nicht jedoch bei Alzheimer Krankheit - zugelassen. 

Die italienische Studie umfasst eine relative kleine Patientengruppe. Sollte die Arbeit in größerem Rahmen wiederholt werden? Welche Forschungsfrage sollte eine derartige Nachfolgestudie klären?

Jellinger: Die Studie von De Sole et al sollte tatsächlich an einem grösseren Kollektiv von exakt diagnostisch abgeklärten AD-Patienten und altersgematchten Kontrollen durchgeführt werden, wobei der Beziehung des Al/Ferritinkomplexes zu den Verlaufstadien der Erkrankung besonderes Augenmerk geschenkt werden sollte (MCI bzw. sub/präklinische sowie verschiedene Progressionsstadien der AD). Dabei könnten (11C)PiB PET-Untersuchungen von Aβ-Ablagerungen im Gehirn wichtig sein, da neuropathologische Bestätigung der AD-Stadien durch Biopsien oder Autopsien schwierig sein kann.

Beyreuther: Es bleiben viele Fragen offen. Hier nur die aus meiner Sicht wichtigsten. Erstens, ist der Befund verallgemeinbar. Wie sieht es aus, wenn mehrere Hundert Patienten untersucht werden? Zweitens, sind die Aluminium Konzentrationen des Ferritin bei erblichen Formen der Alzheimer Krankheit mit Mutationen im APP Gen oder den Präsenilin Genen ebenfalls erhöht? Drittens, etwa die Hälfte der Alzheimer Patienten tragen den Risikofaktor ApoE4. Ist auch bei diesen Patienten die Aluminium Beladung von Ferritin erhöht? Viertens, ist die APP Synthese erhöht in Nervenzellkulturen, Tiermodellen und bei Patienten bei erhöhtem Aluminium Gehalt von Ferritin? Fünftens, was ist der Grund, der molekulare Mechanisums, für die Erhöhung der Aluminium Konzentration von Ferritin? Besteht ein Zusammenhang zwischen einer Störung der Blut-Hirn-Schranke und den erhöhten Aluminium Konzentration von Ferritin?  Sechstens,  wird der Effekt nur bei Patienten mit leichter Form der Krankheit beobachtet oder kann er bereits früher, d.h. bei Personen mit präklinischer Pathologie – klinisch noch stummen Patienten - erfasst werden? Warum ist die Aluminium Beladung des Ferritins bei mittelschwer erkrankten Patienten nicht so stark erhöht?

Ein Einfluss von Aluminium auf die Entstehung der Alzheimer-Krankheit wird kontrovers diskutiert bzw. weitgehend ablehnend beurteilt. Auf der Homepage der Internationalen Alzheimer-Gesellschaft steht sogar, dass Aluminium keine Rolle spielt und es sich dabei um einen "Mythos" handelt. Meinen Sie, dass diese Haltung überprüft bzw. revidiert werden sollte?

Beyreuther: Dazu ist zu bemerken, dass dies tatsächlich nicht so klar ist und diese Argumentation sich auf Befunde bezieht, die vor zwanzig und mehr Jahren erhoben wurden. Die heutigen Methoden zur Bestimmung von Aluminium-Ionen sind viel genauer als vor zwanzig oder dreißig Jahren, wie z. B. die japanischen Kollegen Masahiro Kawahara und Midori Kato-Negishi in einem Übersichtsartikel aus dem Jahr 2011 ausführen (s. Anlage). So konnte 2009 mit neuen Methoden überzeugend gezeigt werden, dass Aluminium im Zentrum der - für die Alzheimer Krankheit charakteristischen - Amyloid Plaques in einer Konzentration von 35-50 ppm vorliegt. Außerdem konnte der Nachweis erbracht werden, dass auch bei Alzheimer Patienten zusätzlich zu den typischen Neurofibrillenbündeln auch die gleichen tau-Aggregatformen (straight-type filaments) gefunden werden, wie sie nach Aluminium Intoxikation bei Kaninchen beobachtet werden - und dass in diesen Aggregaten, wie bereits erwähnt, tau nachgewiesen werden kann.

Jellinger: Die kontroversielle Beurteilung der Rolle von Al in der Pathogenese der AD ist hinlänglich bekannt und noch immer ein Thema reger Diskussion (s. Alzheimer's Disease Health Center, 2012). Allerdings ist zu betonen, dass die Homepage der Internationalen Alzheimer Gesellschaft sich dabei auf vorwiegend ältere Literatur (1965-95) stützt und die neuere Literatur (so) nicht berücksichtigt. Einen kritischen Überblick möglicher Zusammenhänge zwischen Al und AD gaben Kawahara & Kato im Int.J.Alzh Dis 2011;Art ID 276393. Weitere Untersuchungen zur Klärung der Frage dieses "Mythos" sind sicherlich notwendig.